Mimikry von Polyketid Synthasen mit Organokatalysatoren. rationales Design und kombinatorisches Screening

In der vorliegenden Dissertation wird unter Ausnutzung des aktiven Zentrums der
Polyketid Synthasen die Entwicklung von Organokatalysatoren beschrieben. Zur
Entwicklung der Katalysatoren wurde ein kombinatorischer Ansatz und rationales
Design des Organokatalysators gewählt. Mit dem kombinatorischen Screening
wurden die Peptide Ac-L-Asp-L-His-NH2 bzw. Ac-L-His-L-Asp-NH2 mit Hilfe des
Konzepts der Katalysator-Substrat Co-Immobilisation als Katalysatoren für
Additionsreaktionen von Malonylthioestern (MTE) an Aldehyde für Aldolreaktionen
identifiziert. Mit diesen dipeptidischen Organokatalysatoren konnte zum ersten Mal in
Abwesenheit von Metallen eine decarboxylierende Aldolreaktion zwischen MTE und
4-Nitrobenzaldehyd durchgeführt werden.
Beim rationalen Design des Katalysators wurde gezeigt, dass Harnstoffderivate von
Cinchona Alkaloiden decarboxlierende 1,4-Additionen von MTE an Nitroolefinen in
THF mit Ausbeuten von bis zu 94% und 64% ee katalysieren. Dies ist das erste
Beispiel für eine enantioselektive 1,4-Addition von MTE an Nitroolefine. Des weiteren
konnte die Enantioselektivität durch Verwendung von Ethylvinylether (EVE) als
Lösungsmittel auf bis zu 88%ee gesteigert werden. Mechanistische Studien zeigten,
dass in EVE während der Reaktion ein Intermediat gebildet wird, welches mittels
HPLC und MS identifiziert wurde. In EVE wurden ausserdem zwei weitere
Reaktionswege, beides Michaelreaktionen, identifiziert und es wurde ebenfalls
aufgeklärt, warum ein Anstieg des Enantiomerenüberschusses während der
Reaktion beobachtet wird. Anschliessend wurde beispielhaft gezeigt, dass die 1,4-
Additionsprodukte interessante Zwischenstufen, z. B. für die Synthese des
Antidepressivums Rolipram, darstellen können.