Epidemiology and impact of adherence to antiretroviral therapy on clinical outcomes in HIV-infected individuals : results from the Swiss HIV Cohort Study

Summary: The introduction of combination antiretroviral therapy (cART) in 1996 dramatically reduced the morbidity and mortality of HIV-infected patients. Despite these advances in drug development, there is no cure for HIV infection and HIV is now considered a chronic illness requiring life-long treatment. Standard treatment with cART consists of at least three drugs from two classes and the goal of treatment is the continuous suppression of viral replication to undetectable levels. For most patients, viral suppression will be achieved within several months of treatment initiation. Although adherence is not the only determinant of treatment success, it remains one of the only modifiable factors. Chapter 1 of this dissertation gives an introduction into HIV, cART, and non-adherence. Chapter 2 describes the goals and objectives of the research.
Adherence research intensified in early 2000 when results of a study indicated that patients need to take more than 95% of their drugs in order to remain virally suppressed. In 2003, the collection of adherence information by interview was included in the standard follow-up of patients registered in the Swiss HIV Cohort Study (SHCS), a nationwide study including over half of HIV-infected patients in Switzerland. Chapter 3 describes the SHCS adherence questionnaire (SHCS-AQ) and methodological issues concerning its validity.
Factors affecting adherence have been described as stemming from five intersecting dimensions. In Chapter 4, the first exploration of the SHCS-AQ is carried out and correlates of non-adherence from all five dimensions are identified. Of individuals on therapy for at least 6 months, missing one or more doses of cART was reported by 31.1% and 5.8% missed more than one dose of cART in a row. Irrespective of how non-adherence was defined, factors associated with increased odds of non-adherence were younger age, living alone, treatment with a higher number of prior regimens, and being on a boosted protease inhibitor (PI) regimen compared to being on a non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor (NNRTI) regimen. We found significant variation in non-adherence by centers where the patients receive care, a possible proxy for differences in the system of care across centers.
Adherence is a dynamic process affected by a variety of factors that can also change over time. One of the strengths of the SHCS is the continuous collection of a comprehensive set of information about participating HIV-infected patients. In Chapter 5, we use novel approaches to assess patterns of adherence and model changes in adherence behavior. Starting injecting drug use (IDU), increasing alcohol intake, becoming depressed, loss of social support (losing a roommate or changing clinician or center of care) and onset of lipodystrophy were predictive of worsening adherence. Regimen simplification and changing class of cART predicted improvements in adherence. This study highlights how short-term changes in a patient’s circumstances can lead to changes in adherence, stressing the importance of continuously monitoring these risk factors.
Chapter 6 explores the predictive value of self-reported non-adherence on viral rebound using a time-dependent Cox proportional hazards models. Time to treatment failure was assessed in suppressed patients on cART. We detected a dose-response relationship between the number of missed doses and the risk of viral rebound. Additionally, an interaction between dosing frequency and non-adherence was found with those on a once-daily regimen being at higher risk of viral rebound than those on twice-daily regimens with the same level of non-adherence. Patients with missing adherence information were more likely to experience viral rebound emphasizing the role of regular follow-up.
The last two chapters introduce the concept of causal modeling, which attempts to replicate the results of clinical trials using observational data. Chapter 7 introduces the theory behind this modeling. In Chapter 8, marginal structural models are constructed to estimate the causal effect of non-adherence on viral rebound and mortality in naïve patients initiating cART. Patient’s missing 2 or more doses of cART were 3.6 times more likely to fail treatment and 3.9 times more likely to die compared to those with perfect adherence. We could further confirm our exploratory findings from the previous study indicating that the impact of non-adherence varies by dosing frequency with patients on once daily regimens being at higher risk of poor clinical outcomes than patients on twice-daily regimens.
Taken together, these studies provide a validation of a simple self-report adherence questionnaire for use in predicting important clinical outcomes in HIV-infected patients. The results highlight the importance of continuous and consistent monitoring of drug adherence as well as risk factors for non-adherence. ----------
Zusammenfassung:
Die Verfügbarkeit wirksamer antiretroviraler Kombinationstherapien (im Englischen combination antiretroviral therapy, cART) seit dem Jahr 1996 hat die Morbidität und Mortalität HIV-infizierter Patienten dramatisch gesenkt. Trotz dieser Fortschritte in der Arzneimittelentwicklung gibt es bis heute keine Heilung bei einer HIV-Infektion. Diese entspricht jetzt mehr einer chronischen, lebenslang behandlungsbedürftigen Erkrankung. Die cART besteht in der Regel aus mindestens 3 antiretroviralen Substanzen zweier unterschiedlicher Klassen. Ziel der HIV-Therapie ist es, die Virusreplikation weitestgehend zu hemmen und die HI-Viruslast wenn möglich unter die Nachweisgrenze zu bringen. Die meisten Patienten erreichen dieses Ziel innerhalb weniger Monate nach Behandlungsbeginn. Eine gute Therapie-Treue, auch Compliance oder Adhärenz genannt, ist gewiss nicht der einzige Einflussfaktor für den Behandlungserfolg, sie bleibt jedoch einer der wenigen modifizierbaren Faktoren. In Kapitel 1 dieser Dissertation wird eine Einführung in HIV, cART und die Problematik der mangelnden Adhärenz gegeben. Kapitel 2 beschreibt die Zielsetzungen der vorliegenden Arbeit.
Der Bereich Adhärenz findet als wichtiges Element in der Betreuung HIV-infizierter Patienten seit einigen Jahren zunehmend Beachtung. Anfang 2000 zeigten die Ergebnisse einer Studie, dass Patienten mehr als 95 % ihrer Medikamente korrekt einnehmen müssten, um einen erneuten Anstieg der HI-Viruslast nachhaltig zu vermeiden. Im Jahr 2003 wurde die Erhebung von Merkmalen, die Aufschluss über die Adhärenz eines Patienten geben, in die Schweizerische HIV-Kohortenstudie (Swiss HIV Cohort Study, SHCS), eine landesweite Studie, die über die Hälfte der HIV-infizierten Patienten in der Schweiz einschliesst, eingeführt. Dazu wird im Rahmen der regelmässigen Verlaufskontrollen der in die Studie eingeschlossenen Patienten eine mündliche Befragung durchgeführt. In Kapitel 3 wird der Fragebogen der SHCS zur Adhärenz (im Englischen SHCS adherence questionnaire, SHCS-AQ) vorgestellt und es werden methodologische Probleme in Bezug auf dessen Validität diskutiert.
Die in der Literatur für die korrekte Einnahme der Therapie beschriebenen Einflussgrössen können grob in fünf sich überschneidende Bereiche unterteilt werden. In Kapitel 4 der vorliegenden Arbeit wird der SHCS-AQ zunächst explorativ untersucht und weiter eine Zusammenhangsanalyse der mangelnden Adhärenz mit Merkmalen aus allen fünf Bereichen durchgeführt. Für Patienten, die während mindestens sechs Monaten eine medikamentöse Therapie erhalten haben, ergab sich eine Nicht-Adhärenzrate im Sinne einer unregelmässigen Medikamenteneinnahme, d.h. eine oder mehrere versäumte Einnahmen, von 31.1%. Die selbst deklarierte Nicht-Adhärenzrate im Sinne von mehr als einer in Folge versäumten Dosis lag bei 5.8%. Unabhängig von der gewählten präzisen Definition mangelnder Adhärenz ergab sich, dass jugendlicheres Alter, alleine leben, die Anzahl vorausgegangener Umstellungen in der medikamentösen HIV-Therapie und das Therapieregimen mit einem „geboosterten“ Protease-Inhibitor (PI) im Vergleich zu einem nichtnukleosidischen Reverse-Transkriptase-Inhibitor (NNRTI) Faktoren sind, die die Chancen für Nicht-Adhärenz erhöhen. Die Analysen zeigen ausserdem eine deutliche Variabilität der Nicht-Adhärenz über die verschiedenen Zentren, in denen die Patienten betreut werden. Dies kann eventuell als Indiz für Unterschiede im Betreuungsangebot der verschiedenen Zentren gesehen werden.
Die Adhärenz entwickelt sich dynamisch und wird von einer Vielzahl Faktoren, die sich über die Zeit ändern können, beeinflusst. Die regelmässige Erhebung verschiedenartiger Merkmale für die in die Studie eingeschlossenen HIV-infizierten Patienten ist eine der Stärken der SHCS. In Kapitel 5 werden neuartige Verfahren zur Erkennung bestimmter Muster im Adhärenz-Verhalten angewendet und Änderungen modelliert. Als Risikofaktoren für eine Verschlechterung der Adhärenz ergaben sich beginnender intravenöser Drogenkonsum, zunehmender Alkoholkonsum, das Auftreten von Depressionen, der Verlust sozialen Rückhalts (d.h. Verlust eines Partners / Mitbewohners oder Wechsel des betreuenden Arztes bzw. Studienzentrums) und die Diagnose von Lipodystrophie. Die Vereinfachung des Therapieregimens und Umstellung auf eine andere cART-Klasse prognostizierten eine Verbesserung im Adhärenz-Verhalten. Aus der vorliegenden Untersuchung ergibt sich, dass kurzfristige Veränderungen der persönlichen Lebenssituation und des individuellen Therapieschemas die korrekte Einnahme der HIV-Therapie beeinflussen können. Demzufolge kommt der stetigen Beobachtung der oben genannten Risiko- und prognostischen Faktoren eine besondere Bedeutung zu.
Kapitel 6 ist der Untersuchung des prognostischen Wertes selbst deklarierter mangelnder Adhärenz für einen erneuten Anstieg der HI-Viruslast gewidmet. Dazu wurde ein Cox-Modell mit zeitabhängigen Kovariablen angepasst, um die Zeit bis zum Therapie-Versagen bei Patienten, die eine cART erhalten und bei denen die Virusreplikation anfangs erfolgreich unterdrückt werden konnte, zu untersuchen. Die Resultate zeigen eine Dosis-Wirkungs-Beziehung zwischen der Anzahl versäumter Einnahmen und dem Risiko für einen erneuten Anstieg der Viruslast auf. Ausserdem ergab sich eine signifikante Wechselwirkung zwischen der Einnahmehäufigkeit und mangelnder Adhärenz, wobei Patienten mit antiretroviralen Therapieregimen mit einer Medikamenteneinnahme alle 24h ein höheres Risiko für einen erneuten Anstieg der Viruslast hatten als Patienten mit ähnlicher Nicht-Adhärenz und einem Therapieregimen mit einer Einnahme alle 12h. Überdies zeigten Patienten, für die keine Angaben zur individuellen Therapie-Treue verfügbar waren, ein erhöhtes Risiko für Therapieversagen. Dies unterstreicht nochmals die Wichtigkeit, auf persönliche Lebensumstände zu Beginn der Behandlung einzugehen und den Therapieverlauf nachhaltig zu beobachten.
In den letzten beiden Kapiteln dieser Arbeit werden statistische Verfahren der kausalen Modellierung vorgestellt. Die zugrunde liegende Idee ist, basierend auf Daten aus Beobachtungsstudien die Ergebnisse und Ausgangslage kontrollierter klinischer Studien nachzuempfinden. Kapitel 7 gibt eine Einführung in die zugrunde liegende Theorie. In Kapitel 8 werden so genannte „Marginal Structural Models“ angepasst, um den kausalen Effekt mangelnder Adhärenz bei HIV-Infizierten, die eine antiretrovirale Initialtherapie beginnen, auf einen erneuten Anstieg der Viruslast und das Risiko zu sterben zu untersuchen. Im Vergleich zu Patienten mit sehr guter Therapie-Treue war die Chance für Therapieversagen für Patienten, die mindestens 2 Einnahmen ihres cART-Regimens versäumt hatten, um den Faktor 3.6, die Chance zu sterben um den Faktor 3.9 erhöht. Des Weiteren konnten die Resultate der vorigen Zusammenhangsanalyse bestätigt werden, dass der Effekt mangelnder Adhärenz von der vorgeschriebenen Einnahmehäufigkeit des individuellen Therapieregimens abhängt. Die einmal täglich vorgeschriebene Medikamenteneinnahme birgt bei vergleichbarer Adhärenz ein höheres Risiko für ein ungünstigeres klinisches Ergebnis als die zweimal täglich vorgeschriebene Einnahme.
Die Untersuchungen der vorliegenden Arbeit validieren den Fragenbogen zur selbst deklarierten Adhärenz HIV-infizierter Patienten unter cART und seine Verwendung für die Vorhersage wichtiger klinischer Zielgrössen. Die Resultate zeigen die zentrale Bedeutung auf, die der fortdauernden und beständigen Überwachung der Adhärenz und relevanter Risikofaktoren für eine Verschlechterung der Adhärenz zukommt.