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Pharmaco-epidemiology of artemisinin-based combination therapy in the context of impact evaluation of artemether-lumefantrine on malaria morbidity and mortality during programmatic implementation in rural Tanzania

Kabanywanyi, Abdunoor Mulokozi. Pharmaco-epidemiology of artemisinin-based combination therapy in the context of impact evaluation of artemether-lumefantrine on malaria morbidity and mortality during programmatic implementation in rural Tanzania. 2010, Doctoral Thesis, University of Basel, Faculty of Science.

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Official URL: http://edoc.unibas.ch/diss/DissB_10070

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Abstract

In sub-Saharan Africa previous efforts to control malaria have proved less successful mostly
due to prolonged use of less efficacious mono-therapy drugs to which Plasmodium falciparum
has developed drug resistance. In most parts of malaria endemic regions chloroquine (CQ)
was found to be poorly effective for several decades but it was still being prescribed until
recently. In Tanzania, for instance, P.falciparum was already resistant to CQ in more than 60%
of all P. falciparum positive patients back in the late 80’s but was still used until when it was
possible to replace it by sulfadoxine-pyrimethamine (SP) in 2001. SP is anti-folate sulfa
based anti-malaria drug that was adopted as an interim first line drug by many malaria
endemic countries as there was no affordable immediate alternative to CQ. Elsewhere in sub-
Saharan Africa Zambia was the first African country to embrace policy change with efficacious
anti-malaria combination therapy using Artemisinin-based Combination Therapy (ACT) back in
2004 after support from global funds.
Until 1990, the past three decades have had a sustained global focus on malaria control
strategy with the aim of intensifying developing intervention tools. This was preceded by
specific eradication efforts of the 1940s, which were intensified in most parts of Southern
Europe and America. It was during this period that the global focus on malaria sustained a
great deal of change. In that same period therefore, the main focus was on technical issues
as well as research and development for new tools, that could lead to advances in drug and
vaccine development alongside vector control strategies. There were medium term gains
during this period but at the same time some challenges were recorded. Key among these
challenges was the fragmented global efforts, whereby there was total loss of a broad based
global focus to a joint strategy on the fight against malaria. This resulted in little global support
with no clear roadmap for developing states, mostly in Sub Saharan Africa, to establish
adequate health systems and primary health care for comprehensive malaria management.
These challenges resulted in to overuse of ant-malaria mono-therapies that were cheaply
available in most of these countries and led to development of parasite resistance to drugs
with far reaching consequences. Towards the mid of 1990s, the combination of a worsening
malaria situation and emerging positive technical developments led to renewed global focus
on malaria control. It is for the same reason that in 2000 the global head of states developed
a joint position to address the global disease burden most affecting developing countries as part of the Millennium Development Goals (MDG) of global programme on development to be
achieved by 2015. Two goals were developed to improved health for the Under Five (U5e.i,
MDG4 and MGD6. MGD4 sets target to reduce child mortality by two third by 2015 while
MGD6 aims at combating malaria and other major infectious diseases (HIV and TB) by year
2015 as compared to baseline 1990.
As the results of the launch of these global initiatives, a number of new strategies and tools
against malaria have been developed and existing ones sharpened to better address the
problem. Not later than beginning of last decade, Artemisinin-based Combination Therapy
(ACT) emerged as potential therapeutically efficacious proven tool to combat malaria. In the
face of growing anti-malarial drug resistance due to the use of mono-therapies, ACT has
placed itself as a novel treatment for malaria treatment. Use of insecticide Treated Mosquito
bed-Nets (ITN) has also been advocated. With the support of Global Health Partners, ITN
have been made available to the vulnerable persons within endemic communities. Support to
control malaria has exceeded 1000millionayearbutmalariastillexertsathreattotheU5andexpectantmothers.InTanzaniaACTasthefirstlineantimalariadrugwasintroducedinlate2006,scaledforcountrywideusein2007.TheACTimplementationsinTanzaniabearsomesimilaritieswithapproachesinotherAfricancountriesbuttherearestillmajordifferences.TanzaniahasahomogenoushealthsystemthatfacilitatedtherolledoutofthemalariacontrolprogrammeaspartoftheprimaryHealthCare(PHC)system.ThiswasalsosupportedbytheevidencegeneratedfromtheNorthSouthresearchcollaborationsthatinformedpolicymakers.GovernmentandnonstatecollaborationwithinTanzaniawaskeyininformingtheaboveprocess.InsomecasescrossboardercollaborationamongeconomicblocksofEastAfricaandSouthernAfricanDevelopmentCommunity(SADC)haveprovidedinsightsintothecontrolofmalariainthecontinent.SomeofthenovelimplementationtoolsdevelopedandtestedinTanzaniahavebeenappliedintherestofSubSaharanmalariaendemicstatesandoftensupportedtheglobalcampaignagainstmalaria.InTanzania,politicalstabilityandpeaceforoverfourdecadeshasalsomadeiteasyforquickpolicychangeandscaleupofcontrolinterventionsusingACTthiscouldhavebeendifferentinneighboringnationslikeUganda,Sudan,MozambiqueandDemocraticrepublicofCongowhichhaveexperiencedcivilstrifeduringthisperiod.TanzaniahasemergedasoneofthefewAfricancountriesthatprovidedthegroundtotestsomeofthemostsuccessfulmalariacontrolinterventionsfortherestoftheworldtoupscale.TheKilomberoRiverbasininIfakaraTanzaniaisaknowncradleformalariaendemicity.Severalnovelinterventionshavebeentestedforefficacyandthenevaluatedforimpactduringrolloutasprogrammes.MostfindingspresentedinthisthesishavebeenlargelyderivedfromtheIfakaraDemographicsurveillancesystemamongotherstudysitesinTanzania.ThisworkhasprovidedmajorinsightsintothepolicychangeforACTanditsimplementationatthenationalscale.TheaimofthePhDworkpresentedherewastocontributetoabetterunderstandingoftheimpactoftheACTintroductiononmalariamorbidityandmortalityinruralTanzaniaandtomonitoritslongtermsafetywhenusedatcountrywide.Availabilityofbaselineefficacyprofile,mobilizationofstakeholdersincludingparticipatingcommunitiesandpreparednessamongresearchersacceleratedpolicyimplementationinmostpartofTanzaniarightfromtheonsetofpolicyinception.FindingsfromtheInterdisciplinaryMonitoringProjectofAntimalariaCombinationTherapy(IMPACT)andEastAfricanNetworkforMonitoringAntimalariaTreatment(EANMAT)programmesasdescribedinthisthesishaveprovidedevidencethatinformedpolicy.Theinvivostudieshaveshownthatartemetherlumefantrine(AL)wasnearly100 für die Bekämpfung von Malaria ausgegeben wurden, stellt Malaria
weiterhin eine grosse Bedrohung vor allem für Kinder unter 5 Jahren und für schwangere
Frauen dar.
ACT wurde als Haupt-Malaria-Medikament in Tansania gegen Ende 2006 eingeführt und 2007
auf das ganze Land ausgeweitet. Die Realisierung dieses Projekts hatte einige Ähnlichkeiten
mit Ansätzen in anderen afrikanischen Ländern, jedoch gibt es nach wie vor grosse
Unterschiede. Das homogene Gesundheitssystem in Tansania im Allgemeinen und das
„Primary Health Care“ (PHC) System im Speziellen erleichterten die Realisierung dieser
Malaria-Programme erheblich. Auch die Erkenntnisse, die im Rahmen der Nord-Süd-
Forschungskooperationen gewonnen wurden, die Kollaborationen zwischen NGOs und der
Regierung, sowie die Bereitstellung der erforderlichen Nachweise durch die politischen
Entscheidungsträger, führten schliesslich zu einer erfolgreichen Umsetzung. Zusätzlich
ermöglichte die Zusammenarbeit zwischen den wirtschaftlichen Blöcken Ostafrikas und der
„Southern African Development Community“ (SADC) neue Einblicke in die
grenzüberschreitende Kontrolle von Malaria. Einige dieser in Tansania neu entwickelten und praxis-erprobten Instrumente wurden auch in
anderen Staaten südlich der Sahara angewandt und dabei oft von globalen anti-Malaria
Kampagnen unterstützt.
Die politische Stabilität und der Frieden in Tansania während mehr als vier Jahrzehnten haben
ein schnelles Umdenken in der Politik und die landesweite Ausdehnung der ACTKontrollstrategie
überhaupt erst ermöglicht. Viele benachbarte Länder wie Uganda, Sudan,
Mozambique und die Demokratische Republik Kongo erlebten im gleichen Zeitraum viele
Unruhen. Tansania hat sich als eines der wenigen afrikanischen Länder nicht gescheut sich
dem Rest der Welt für Grossversuche der heute erfolgreichsten Interventionen gegen Malaria
zur Verfügung zu stellen.
Der Kilombero River Basin in Ifakara Tansania wird als Wiege von Malaria bezeichnet. Etliche
neue Interventionen wurden auf ihre Wirksamkeit getestet und evaluiert. Die in dieser Arbeit
präsentierten Ergebnisse wurden hauptsächlich aus verschiedenen Studienzentren in
Tansania zusammengetragen, wobei der grösste Teil aus dem „Ifakara Demographic
Surveillance System“ stammt. Die vorliegende Arbeit gewährt Einblicke in das von Tansania
verfolgte Programm zur landesweiten Umsetzung der ACT.
Das Ziel der Doktorarbeit ist es, einen Beitrag zum besseren Verständnis der Auswirkungen,
welche die Einführung der ACT auf die Malaria Morbidität und Mortalität hatte, beizutragen
und die langfristige Sicherheit im landesweiten Einsatz zu überwachen.
Die erfolgreiche Einbindung der Akteure, insbesondere der teilnehmenden Communities,
sowie die grosse Bereitschaft unter den Forschern beschleunigten die Umsetzung der neuen
Richtlinien von Beginn an. Die auf Beweisen basierten Erkenntnisse, die aus dem
“Interdisciplinary Monitoring Project of anti-malaria Combination Therapy” (IMPACT) und dem
“East African Network for Monitoring anti-malaria Treatment” (EANMAT) gewonnen wurden,
werden in die Entwicklung von neuen Richtlinien einfliessen. Die in vivo Studien haben
gezeigt, dass Artemether-Lumefantrin (AL) nach Kontrolle der Reinfektion durch Polymase
Chain Reaction (PCR) bei Kindern unter fünf Jahren nahezu 100% wirksam war. Wir haben
ebenfalls bewiesen, dass es durch eine intensive Zusammenarbeit zwischen Forschung,
Politik und der pharmazeutischen Industrie möglich ist, auch unter Realbedingungen
Strategien für die Überwachung der Sicherheit und dem sachgemäßen Gebrauch von Antixviii Malaria-Medikamenten umzusetzen. Das „Exploring Health Impact“ Programm (ALIVE) war als
erstes Programm überhaupt in der Lage, in einem randomisierten Beurteilungsdesign auf
Community-Level eine Compliance von mehr als 95% zu einer komplexen 6 Dosen Therapie
von Artemether-Lumefantrin (AL) aufzuzeigen. In Kapitel 5 wird berichtet, dass „ALIVEpharmacovigilance“
afrikaweit die erste community-based Pharmakovigilanz-Studie ist, welche
auch die Verwendung von SMS als Überbringer von schweren Nebenwirkungen untersucht.
Das Projekt ALIVE gewährt sowohl einen Einblick in die Auswirkungen von ACT und anderen
Interventionen auf die Kindersterblichkeit und die Prävalenz. ALIVE hat gezeigt, dass eine
Erhöhung der ITN Abdeckung um 10% eine Verringerung von 48% jährlicher Malariabedingten
Parasitämie auf kommunaler Ebene erzielt [IRR=0.52; 95% CI=0.38 to 0.73]. Es
wurde ebenfalls gezeigt, dass im Vergleich zu der Zeit, als in erster Linie noch SP verwendet
wurde, ACT für ungefähr 11% der jährlichen Reduktion der Mortalität verantwortlich war, wenn
man für andere wichtige Faktoren stratifiziert [IRR = 0,89, 95% CI = 0,79 bis 1,0]. Des
Weiteren wurde beobachtet, dass die Erhöhung der Ernährungssicherheit, insbesondere der
Reiserträge, für fast 36% der Reduktion der jährlichen Mortalität von Kindern unter 5 Jahren
verantwortlich war [IRR = 0,64, 95% CI = 0,54 - 0,75]. Hinsichtlich der Übertragung von
Malaria wurde parallel eine Parasiten-Prävalenz Reduktion von 65% bei asymptomatischen
Community-Mitgliedern im DSS in Ifakara aufgezeichnet, im Vergleich zum Ausgangswert im
Jahr 2006 als ACT eingeführt wurde.
Darüber hinaus wurden diese Auswirkungen als nachhaltig beurteilt, da die Wirksamkeit von
AL, wie anhand einer in vivo Studie ein Jahr nach Umsetzung gezeigt, im Kilombero-Tal bei
über 96% liegt.
Die Ergebnisse dieser Arbeit unterstreichen die Bedeutung des politischen Wandels in der
Malariabekämpfung. Dazu gehört die Forschung als systematischer Weg, um das
Gesundheitssystem zu stärken und sich in der Malaria Bekämpfung innerhalb eines
endemischen Entwicklungslands zu engagieren. Die Erfahrungen aus dieser Arbeit werden
relevant sein für Malaria-betroffene Gebiete vor Ort und auf globaler Ebene. Wir haben auch
gelernt, dass die Sicherheit und Compliance von Arzneimitteln, die, wie ACT, im großen
Maßstab eingesetzt werden überwacht und verwaltet werden muss. Dabei sollten das
Gesundheitsministerium und verwandte Fachbereiche sowie die pharmazeutische Industrie
und Forschungspartner, als auch die örtliche Führung miteinbezogen werden. Wir empfehlen,
dass diese Partnerschaft von globalen Gesundheitsorganisationen unterstützt wird. Die rigorose Überwachung der ordnungsgemässen Verwendung von Medikamenten würde zu
einem besseren Verständnis betreffend der Fragen der Sicherheit von Arzneimitteln führen,
sowie deren Lebensdauer verlängern. Ein weiterer kritischer Aspekt, welcher den Vorrang
eingeräumt werden sollte, ist der Aufbau von Kapazitäten. Wir empfehlen, dass Ressourcen
zur Verfügung gestellt werden um das Gesundheitssystem in Malaria-endemischen Gebieten
zu stärken (human resources, Health Information und Infrastruktur), um nachhaltige
Ergebnisse in der Malariabekämpfung zu erreichen. Damit werden günstige
Rahmenbedingungen geschaffen um eine wirksame, regelmässig überwachte, Anti-Malaria-
Politik zu implementieren.
Wie in dieser Arbeit erläutert, kann eine erfolgreiche Kampagne gegen Malaria durch die
Bemühungen der Forscher, politischer Entscheidungsträger, globaler Entwicklungs-Partnern
und der lokalen Gemeinden realisiert werden. Eine solche Partnerschaft hat bereits Erfolge
erzielt, wie das Beispiel in den 1940er Jahren der Malaria Eliminationskampagne in Sardinien,
Italien zeigt.
Advisors:Genton, Blaise
Committee Members:Tanner, Marcel and Premji, Zul
Faculties and Departments:09 Associated Institutions > Swiss Tropical and Public Health Institute (Swiss TPH) > Former Units within Swiss TPH > Clinical Epidemiology (Genton)
UniBasel Contributors:Genton, Blaise and Tanner, Marcel
Item Type:Thesis
Thesis Subtype:Doctoral Thesis
Thesis no:10070
Thesis status:Complete
Number of Pages:123 S.
Language:English
Identification Number:
edoc DOI:
Last Modified:02 Aug 2021 15:09
Deposited On:31 Oct 2012 14:22

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