Struktur und Funktion des episodischen und semantischen Gedächtnisses bei der sehr frühen Alzheimer Krankheit

Zusammenfassung: Ein Hauptziel der Alzheimerforschung ist, die frühesten Zeichen der Krankheit zu finden, damit
Therapien zu einem Zeitpunkt eingesetzt werden können, an dem die meisten mentalen Funktionen noch
intakt sind. In der klinischen Praxis gelten zurzeit episodische Gedächtnisdefizite als erste
Anzeichen der Alzheimer Krankheit (AK), die mit einer Atrophie des entorhinalen Kortex (ERK) und
des Hippocampus (HP) einhergehen. Nebst Gedächtnisproblemen und Hirnatrophien werden zudem auch
pathologische Liquorwerte für die Vorhersage einer späteren Alzheimer Demenz (AD) bei Mild
Cognitive Impairment Patienten (MCI; prodromales Stadium der AD) herangezogen. Welche Kombination
dieser Messungen bei frühen MCI Patienten am prädiktivsten ist, ist bis anhin aber noch nicht
geklärt. Das Ziel der Studie I war deshalb, die Antwort auf diese Frage zu finden. Um die
prädiktiven kognitiven Funktionen der AD spezifischer zu betrachten, haben wir in der Studie II und
III anhand des sog. „functional specialization“ Modell des Gedächtnisses die Gedächtnisfunktionen
erforscht, die bereits im präklinischen Stadium der Krankheit von der neurofibrillären Pathologie
betroffen sind und deshalb beeinträchtigt sein sollten.
Die Studie I analysierte bei frühen MCI Patienten (N=36) anhand uni- und multivariater Cox
Regressionsmodellen sowohl kognitive (freier verzögerter Abruf und „Regional Primacy Score“ (RPS)),
wie auch biologische Marker (CSF: Aβ1-42, Aβ1-42/t-Tau; MRI: ERK, HP Atrophie, Fornix Integrität).
Wir konnten zeigen, dass insbesondere der RPS eine spätere AD vorhersagen kann, wobei die
Prädiktion der AD in Kombination mit Aβ1-42 noch zusätzlich erhöht werden konnte.
Die neurofibrilläre Pathologie der AK beginnt weder im ERK, noch im HP sondern im perirhinalen
Kortex (PRK). Das „functional specialization“ Modell des Gedächtnisses nimmt an, dass verschiedene
Regionen im anterioren medialen Temporallappen (aMTL) unterschiedliche Gedächtnisfunktionen
unterstützen. Demnach ist der PRK wichtig für das semantische Objektgedächtnis und der ERK/HP
wichtig für das episodische Gedächtnis. In Bezug auf die AK, bei welcher zuerst der PRK und erst
danach der ERK/HP von der neurofibrillären Pathologie betroffen ist, sagt das Modell also voraus,
dass das semantische Objektgedächtnis vor den episodischen Erinnerungen beeinträchtigt ist.
In der Studie II haben wir klinische Messungen des episodischen und semantischen Gedächtnisses in
Verbindung mit MRI-basierten Messungen des ERK/HP und PRK bei Gesunden (n= 130), aMCI (n=32) und
frühen AK (n=10) Patienten analysiert. Voxel-basierte Regressionsanalysen zeigten, dass, wenn der
Effekt des jeweils anderen Gedächtnisses kontrolliert wurde, das episodische Gedächtnis mit der
grauen und weissen Substanz des ERK/HP und das semantische Objektgedächtnis mit der grauen Substanz
des PRK und ERK/HP und der weissen Substanz des PRK zusammenhing. Diese Resultate bestätigen anhand
gängiger klinischer Tests eine funktionale Spezialisierung des aMTL und weisen darauf hin, dass bei
der präklinischen AK das semantische Objektgedächtnis möglicherweise vor dem episodischen
Gedächtnis beeinträchtigt ist.
Die Studie III testete deshalb, ob bei der frühen AK das semantische vor dem episodischen
Gedächtnis beeinträchtigt ist. Um dies zu überprüfen haben wir Formeln entwickelt, welche die PRK
und ERK Integrität (d.h. kortikale Dicke) anhand gängiger neuropsychologischer Tests bei Gesunden
(n=31) und frühen AD Patienten (n=58) schätzten. In einem unabhängigen Datenset haben diese Formeln
den longitudinalen Verlauf der PRK und ERK Funktionalität bei 28 Gesunden, die im Verlauf eine AD
entwickelt haben (NC-AD) und 28 „pairwise-matched“ stabilen Gesunden (NC-NC) abgeschätzt. Sog.
„mixed models“ zeigten, dass sowohl die geschätzte PRK wie auch die geschätzte ERK Funktionalität
bei NC-AD reduzierter war als bei NC-NC und zwar zum frühesten möglichen Datenzeitpunkt, d.h. 12
Jahre vor der klinischen AD Diagnose. Vier Jahre vor der Diagnose konnte zudem ein weiterer Abfall
der PRK und ERK Funktionalität verzeichnet werden, zu einem Zeitpunkt, der ungefähr der Diagnose
eines MCI entspricht. Diese Resultate weisen darauf hin, dass die PRK Funktionalität schon früh im
Verlauf der AK beeinträchtigt ist und ein weiterer wichtiger Marker für die frühe AD darstellt.